زک گالیفیاناکیس در ویلکسبورو، کارولینای شمالی، متولد شد. مادرش، مری فرانسیس (کشین)، مالک یک مرکز هنری محلی بود و پدرش، هری گالیفیاناکیس، به فروش سوخت گرمایشی اشتغال داشت. پدر او اصالتی یونانی دارد و تبار مادرش عمدتاً انگلیسی و اسکاتلندی است. زک پس از آنکه در آخرین واحد درسی دانشگاه تنها با اختلاف یک نمره مردود شد، به نیویورک نقل مکان کرد. او فعالیت هنری خود را با اجرای سبک خاص طنز خویش در فضای پشتی یک همبرگرفروشی در میدان تایمز آغاز کرد و سپس با برگزاری تورهای هنری، در کافیشاپها و دانشگاههای سراسر کشور به اجرا پرداخت. زک پس از بیش از یک دهه فعالیت در زمینه استندآپ کمدی و حضور در آثار تلویزیونی و سینمایی، با ایفای نقش «آلن گارنر» در کمدی بسیار موفق «خماری» (The Hangover - ۲۰۰۹) به شهرت و محبوبیت گستردهای دست یافت. در اواخر همان سال، او نقش مهمی را در فیلم کودکانه و پر از جلوههای ویژه کامپیوتری «جی-فورس» (G-Force - ۲۰۰۹) ایفا کرد و سپس در نقشهای مکمل بهیادماندنی در فیلمهای «بالا در آسمان» (Up in the Air - ۲۰۰۹) در نقش کارمندی تعدیلشده، «جوانی در طغیان» (Youth in Revolt - ۲۰۰۹) در نقش ناپدریای لاتمنش و بدرفتار، و «شام برای احمقها» (Dinner for Schmucks - ۲۰۱۰) در یکی از نقشهای اصلی، ظاهر شد. در سالهای بعد، او در فیلم کمدی-درام نوجوانانه «داستانی تا حدی خندهدار» (It's Kind of a Funny Story - ۲۰۱۰) در کنار کیر گیلکریست، در کمدی جادهای «موعد مقرر» (Due Date - ۲۰۱۰) در کنار رابرت داونی جونیور و در کمدی هجوآمیز سیاسی «کمپین» (The Campaign - ۲۰۱۲) در کنار ویل فرل به ایفای نقش پرداخت. او همچنین صداپیشگی شخصیت «هامپتی دامپتی» را در انیمیشن «گربه چکمهپوش» (Puss in Boots - ۲۰۱۱) بر عهده داشت و نقش خود را در قسمتهای دوم و سوم فیلم «خماری» (به ترتیب در سالهای ۲۰۱۱ و ۲۰۱۳) تکرار کرد. او در سال ۲۰۱۴ در فیلم «بردمن یا (فضیلت غیرمنتظره جهل)» (۲۰۱۴) — که برنده جایزه اسکار بهترین فیلم شد — ایفای نقش کرد و در سال ۲۰۱۶ نیز در دو فیلم کمدی «مغزهای متفکر» (۲۰۱۶) و «همگام با خانواده جونز» (۲۰۱۶) که با فاصله سه هفته از یکدیگر اکران شدند، به ایفای نقش پرداخت. زک زمانی که مشغول کار بازیگری نیست، اوقات خود را در خانهاش واقع در کوهستانهای ایالت زادگاهش، کارولینای شمالی، سپری میکند؛ جایی که امیدوار است یک اقامتگاه مخصوص نویسندگان را در مزرعهای کاملاً خودکفا راهاندازی کند.